Formatosi nella sua città natale, nel 1484 si iscrive alla Gilda di Bruges, città dove lavora fino alla morte, fatta eccezione per un breve periodo tra il 1503 e i 1507 in cui potrebbe aver compiuto un viaggio in Italia.
Questo viaggio spiegherebbe la trasformazione del suo stile tra le opere giovanili e le opere della maturità. Le prime sono infatti caratterizzate da una composizione schematica, influenzata dai pittori del Quattrocento nederlandese. Le seconde, tra le quali la Crocifissione di Palazzo Bianco a Genova, sono dotate di un modellato più morbido e di un più acuto senso della prospettiva. La severità dell’ispirazione tipicamente nordica, unita alla spazialità rinascimentale italiana conferisce alle opere di David una semplicità formale e una espressività serena.