Giandomenico Tiepolo è un 'figlio d'arte'. Il padre era il noto pittore veneziano Gianbattista Tiepolo, i vedutisti veneziani Francesco e Gianantonio Guardi erano gli zii  - Gianbattista aveva infatti sposato Cecilia Guardi sorella dei due - e anche fratello di Lorenzo fu un pittore.

Giandomenico Tiepolo crebbe a Venezia nel '700 e andò a bottega dal padre dall'età di 13 anni e collaborò con Giambattista Tiepolo in innumerevoli occasioni a Venezia, Vicenza, Würzburg, Brescia e a Madrid, sviluppando tuttavia una autonoma capacità espressiva che andrà via via manifestando nel corso degli anni.

Il suo primo incarico a 19 anni fu il ciclo delle Stazioni della Via Crucis realizzato per l'oratorio della Chiesa di San Polo a Venezia.

Villa Valmarana Ai Nani a Vicenza fu il primo importante intervento pittorico di Giandomenico Tiepolo dove si scostò dal più classico stile paterno, per assumerne uno più moderno, ispirato all'illuminismo. Qui nel 1757 il trentenne Giandomenico affresca gli spazi della Foresteria mettendo in scena raffigurazioni della vita quotidiana, immaginari e di fantasia con estrema libertà espressiva. Alcune delle scene dipinte a Villa Valmarana furono precorritrici per i gusti dell'epoca (la Sala delle Cineserie) e mostrano la profonda influenza del pensiero illuminista (la Sala dei Contadini).

Nel 1759 e poi successivamente negli anni sino al 1797 si dedicò alla decorazione della villa di famiglia a Zianigo di Mirano, che interruppe in diverse occasioni per eseguire lavori a Udine e Strà e a Madrid dove si recò assieme al padre e al fratello Lorenzo per dipingere su incarico di Carlo III di Borbone la Gloria di Spagna presso il Palazzo Reale. Gli affreschi di Villa Ziniago, dopo essere stati strappati nel 1906, sono ora conservati nel palazzo Ca' Rezzonico di Venezia. Compiuti in un periodo di tempo di quasi quarant'anni costituiscono uno dei momenti più singolari della pittura veneziana e del genio dell'artista che lavorando senza commissione, ma per puro piacere, ne permettono di testimoniare la più intima e reale visione del mondo che lo circonda. Oltre alla ripresa dei temi allegorici già affrontati dal padre (Gerusalemme Liberata di Torquato Tasso: Rinaldo che abbandona il giardino di Armida) gli affreschi di Villa Ziniago osservano una società, quella veneziana, in piena decadenza cui l'artista rivolge uno sguardo non privo di ironia e sarcasmo. Ne il Mondo Novo Tiepolo capovolge la concezione classica della rappresentazione raffigurando una folla che si accalca, richiamata da un ciarlatano attorno al casotto di una lanterna magica detta. La scena non si mostra allo spettatore ma paradossalmente si nega al suo sguardo.

Un altro curioso affresco è quello de L'altalena di Pulcinella (1783) dove Tiepolo raffigura la maschera teatrale napoletana, irridente e beffarda, un soggetto a lui caro, protagonista anche di una serie di 104 disegni, intitolata “Divertimento per li regazzi”, eseguita dal Tiepolo alla fine del '700. La maschera partenopea della commedia dell’arte di Pulcinella, carica della sua doppiezza e ambiguità beffarda, per Tiepolo rappresenta bene il momento di crisi vissuto dall'Ancien Regime e precorre l'inevitabile cambiamento che di lì a poco tempo sarà innescato in Europa dalla Rivoluzione francese.