Figlio di un sarto, collaborò per oltre dieci anni con uno degli artisti fiorentini più stimati del tempo, Beato Angelico partecipando sia alla decorazione del convento di San Marco a Firenze sia a quella della cappella di Niccolò V in Vaticano. Nel 1450 Benozzo si trasferì in Umbria dove eseguì affreschi per il monastero di San Fortunato a Montefalco e, nel 1452, quelli per la cappella di San Girolamo in San Francesco ad Assisi. Negli anni Cinquanta fu chiamato a Viterbo per realizzare un ciclo con le storie di Santa Rosa nella chiesa omonima, distrutto nel 1653. Tornato a Firenze, pose mano al suo capolavoro, la Capella dei Magi in Palazzo Medici-Riccardi (1459) e qualche anno più tardi, nel 1464, fu scelto per un altro emblematico ciclo, quello delle Storie di sant'Agostino nella chiesa omonima di San Gimignano. Negli anni successivi fu ingaggiato per una serie di Tabernacoli votivi tra cui quello dei Giustiziati a Certaldo equelli della Tosse e della Visitazione di Castelfiorentino. A Pisa aprì bottega nel 1467 lasciando alcuni affreschi per il Camposanto e la tavola con Trionfo di san Tommaso d'Aquino (1475, Louvre) per la Cattedrale. Morì a Pistoia, forse di peste, nel 1497.