È uno dei massimi architetti italiani viventi, fondatore del movimento Postmoderno, nato con l’istallazione “Strada Novissima” esposta alla Biennale di Venezia nel 1980, edizione che Portoghesi diresse e dopo la quale scrisse il saggio Dopo l’architettura moderna.
Alla base della sua filosofia architettonica è la volontà di combattere contro la convinzione della modernità di poter azzerare la storia con il rischio dell’irrazionalismo.
Tra i suoi capolavori la Casa Baldi (1960), che anticipò il movimento Post modern, di cui fu il  più importante rappresentante italiano; la Moschea di Roma; la risistemazione funzionale del Borgo di Calcata, il Teatro di Catanzaro, Piazza Chiaia a Parma.
Già presidente del Politecnico di Milano (1968), oggi è professore di architettura all’Università La Sapienza di Roma e ha ricevuto la prestigiosa nomina di Accademico Ordinario dell’Accademia delle Arti del Disegno di Firenze e dell’Accademia di San Luca a Roma.