L'edificio viene costruito dal Filerete per volontà di Francesco Sforza, desideroso di dotare Milano di un ospedale. La prima pietra è posta nel 1456 ma l'edificio viene completato nei secoli seguenti. Nell'Ottocento raggiunge i 2500 posti, ponendosi fra le più importanti strutture ospedaliere d’Europa. Otto cortili minori si raggruppano intorno al cortile maggiore; il portone centrale è opera del Richini. Dopo il 1938 gli edifici vengono assegnati alla nuova Università, ma tornano ad essere funzionanti solo dopo il restauro degli anni Cinquanta.