La Chiesa venne edificata da Papa Leone IV grazie ai soldi derivanti dalla tassa che Offa, successore di Ina, aveva imposto ai nobili el suo regno (remescot) e consacrò la Chiesa a Sancta Dei Genitrix (con l’aggiunta in Sassia). Il Papa inoltre aprì la porta di Santo Spirito. il termine in Sassia passò presto al ponte neroniano (i cui resti sono ancora visibili quando il Tevere è più secco). Dopo il 1066, quando con la battaglia di Hastings i normanni sconfissero i Sassoni, l’afflusso dei pellegrini sassoni si rudusse insieme con le offerte. L’intera Scola Saxonum incominciò a degradarsi. Successivamente il Papa Innocenzo III (1198-1216) riedificò l’intera scola saxonum nel 1198 (su pogetto pobabilmente di Marchionne d’Arezzo secondo indicazioni del Vasari) dopo che il re Giovanni senza terra (Successo a Re Riccado Cuor di Leone) aveva confermato al Papa le donazioni per il nuovo ospedale e l’elemosina perpetua per i poveri e gli ammamalati (donazione del Regno di Inghiterra e d’Irlanda da parte del re Giovanni Senza Terra al papa Innocenzo III il 3 ottobre 1213). Il Papa affidò la nuova struttura a Guido di Montpellier ed al suo ordine laico ospedaliero. Il Papa desiderava costruire un serie di ospedali in tutta Europa sulla scia del Santo Spirito e sotto il controllo della Santa Sede. La struttura innocenziana ospitava oltre agli ammalati i poveri, i ricchi (ques’ultimi all’ingresso dovevano lasciare i loro beni all’ospedale), le prostitute pentite e i neonati che venivano abbandonati. Un periodo di decadenza della zona fu causato dal forzato esilio dei Papi ad Avignone (1302 1377) e dallo Scisma di Occidente (1409 - 1415). I Papi continuavano a elargire benefici all’ospedale. Solo successivamente con il Papa Eugenio IV e con il Papa Nicolo V che commise a Leon Battista Alberti il recupero della zona, si incominciò a riedificare nella città leoniana anche a seguito del devastoso incendio che rovinò irreparabimente l’ospedale e la Chiesa nel 1470. Solo pochi anni addietro il Papa Eugenio IV, a seguito di scorribande e di distruzioni rifondò la scola saxonum ponendosi come Commendatore, carica principale nell’ordine Cardinalizio, ed istituendo la Confraternita con un liber Fraternitatis, firmato anche dal Papa Giovanni Paolo II.
Nel periodo rinascimentale, con i Papi Sisto IV e Sito V, la città leoniana divenne un Rione di Roma e fu provveduto ad riorganizzare la struttura viaria ed a provvedere l’edificazione di case dedicata alle abitazioni e alla curia. Nel 1473, il Papa Sisto IV riedificò il complesso del Santo Spirto. I periodi cupi però non erano ancora terminati. Sotto il Papa Clemente VII le truppe di Carlo di Borbona (Carlo V) devastarono la zona e sterminarono gli abitanti e i malati della zona. Il Papa rifugiatosi nel Castel Sant’Angelo attraverso il passetto, resistette per 7 mesi fino alla capitolazione. In quel periodo incominciarono i lavori per la costruzione della nuova Basilica di San Pietro a cui parteciparono Antonio da Sangallo il Giovane e Michelangelo.
Il periodo compreso tra il Seicento ed il Settecento ha visto la maggiore estensione del complesso del Santo Spirito con la costruzione di nuove corsie dell’ospedale (come la corsia costruita dal Bernini in perpendicolare alla sala ottagonale delle altre due corsie sistine con la realizzazione dei portali momumentali). Nell’Ottocento, prima dell’annesione al nuovo Stato d’Italia, vennero effettuato molti lavori di restauro da Francesco Azzurri per volontà del Papa Pio IX adeguando la struttura alle più avanzate teorie sulla funzionalità assistenziale. A seguito dell’annessione allo Stato italiano profonde trasformazioni scombussolarono il rione Borgo annesso poi al nascente quartiere di Prati verso il quale furono aperte delle porte nelle mura del passetto di Castel Sant’Angelo. Vennero demoliti edifici storici come il palazzo del Borgo Vecchio e Nuovo, la costruzione dei muraglioni per arginare le esondazioni del Tevere e il via ai lavori che portano alla realizzazione di Via Conciliazione per l’Anno Santo del 1950.