Formatosi in patria con il bergamasco Simone Peterzano, si trasferì a Roma nel 1592 dove iniziò lavorando con pittori come Antiveduto Grammatica e il Cavalier d’Arpino.

Ammalatosi, fu ricoverato all’Ospedale della Consolazione: a questo periodo risalgono i celebri ritratti allo specchio tra cui il cosiddetto Bacchino malato (Galleria Borghese).
Ottiene un grande successo dipingendo I bari per il cardinale fiorentino Francesco Maria del Monte, di cui diverrà un protetto.

Negli anni sarà a libro paga anche del marchese Vincenzo Giustiniani, dei Barberini, dei Borghese, dei Costa, dei Massimo e dei Mattei.
Nel 1597 realizzò i tre capolavori per la cappella Contarelli in San Luigi dei Francesi: la Vocazione, il Martirio di San Matteo e San Matteo e l’Angelo.
Tra il 1600 e il 1601 la Crocifissione di San Pietro e la Conversione di San Paolo. In entrambe le committenze dovette ridipingere una tela, perché rifiutate a causa della loro “irriverenza”, cosa che si ripeterà con la Morte della Vergine per Santa Maria della Scala e oggi al Louvre.

Nel 1606 in un duello uccide Ranuccio Tomassoni ed è costretto alla fuga che lo porterà a Napoli (dove dipinge le Sette opere di Misericordia e la Flagellazione), a Malta (dove realizza la Decollazione di San Giovanni Battista e il Ritratto di Alof de Wignacourt), a Messina (di questa fase sono il Seppellimento di Santa Lucia e la Resurrezione di Lazzaro), di nuovo a Napoli e poi, in attesa della grazia da parte di Paolo V Borghese, ottenuta grazie all’invio del celeberrimo David e Golia (Galleria Borghese), morì a Porto Ercole nel sanatorio Santa Maria Ausiliatrice, probabilmente per un infezione trascurata.

Recentemente, nell’ossario della cittadina toscana, dopo un grande lavoro di ricerca, un gruppo di scienziati è riuscito a rinvenire i suoi resti.