Sorge sull’area anticamente occupata dai palazzi di Elena, madre dell’imperatore Costantino, già villa imperiale di Settimio Severo nota come Palatium Sessorianum. Fu verosimilmente la stessa imperatrice, convertitasi al cristianesimo a voler dedicare il luogo al culto cristiano (la dedica si deve alle reliquie della croce di Cristo). L’aula rettangolare fu divisa in tre navate sin dal IV secolo, fu poi dotata di campanile e nartece nel XII, e modificata nel Rinascimento. Oggi il suo aspetto risale in gran parte ai lavori commissionati da Benedetto XIV a Pietro Passalacqua e Domenico Gregorini (1740-58) che nella facciata crearono uno dei capolavori del barocchetto romano