Nato ad Ancaiano, si formò a Siena con Pinturicchio e Francesco di Giorgio Martini, ma appena ventiduenne si trasferì a Roma a fianco del conterraneo Agostino Chigi, per il quale progettò la residenza sul Tevere, oggi nota come Villa Farnesina (1506-11). Qui affrescò anche la celebre Sala delle Prospettive. Come pittore risentì profondamente dello stile di Raffaello, sotto la cui direzione lavorò in Santa Maria della Pace (1516-17). Negli stessi anni divenne aiuto di Bramante nella fabbrica di San Pietro, ruolo che poi mantenne anche con il successore di Bramante, Raffaello, dopo la morte del quale (1520) fu egli stesso a proporre una soluzione a pianta centrale. In questi anni lavorò anche fuori Roma, a Bomarzo per Palazzo Orsini (1519), e a Bologna, dove eseguì progetti per la facciata mai realizzata di San Petronio (1522-23).
Nel 1527, durante il Sacco di Roma, fu catturato dagli spagnoli e, pagato il riscatto, si rifugiò a Siena, città che contribuì a fortificare nell’epoca dei continui scontri con Firenze. Negli ultimi anni tornò a Roma dove realizzò uno dei suoi massimi capolavori: Palazzo Massimo alle Colonne.