Residenza prediletta dei Medici per la sua vicinanza alla città, fu sede dell'Accademia Neoplatonica e venne frequentata da artisti e letterati. Il cortile è attributo a Michelozzo mentre delle decorazioni di Pontormo e Bronzino non è purtroppo rimasta traccia.

Fu Giovanni di Bicci dei Medici ad acquistare la proprietà nel 1417, ma la trasformazione dell'edificio avvenne su disposizione di Cosimo il Vecchio che incaricò Michelozzo del progetto realizzato in due fasi distinte: la prima, relativa all'edificio con la corte e gli ambienti adiacenti, si concluse nel 1440; la seconda che riguardò la costruzione delle due logge al piano terra terminò nel 1459.

La Villa di Careggi si guadagnò il ruolo di residenza preferita di Lorenzo il Magnifico che qui nacque e morì. Non per caso, egli vi riunì l'Accademia Neoplatonica, le cui dottrine si propagarono nelle corti europee con dirette conseguenze nelle arti figurative.

Proprio a questo periodo si crede risalga la caratteristica loggetta panoramica del primo piano (attribuita a Giuliano da Sangallo), che per la sua capacità di stabilire un nuovo rapporto tra architettura e natura, divenne un elemento tipico della villa rinascimentale.

La villa richiese una prima opera di restauro quando nel 1529 un incendio ne danneggiò la struttura, ma un più importante e profondo intervento che comportò la costruzione della grotticina interrata e la decorazione della sala al piano terra, dello studiolo e del soffitto della loggetta venne realizzato per volontà di Carlo de' Medici, ordinato cardinale nel 1615.

Con l'estinzione della dinastia medicea, la gestione passò ai Lorena nel 1780, che la vendettero e dopo qualche passaggio di proprietà, nel 1848 la villa fu acquistata da Sir Francis Joseph Sloane che apportò numerose trasformazioni come il prolungamento della facciata Est (attuale ingresso) e l'ampliamento del giardino con aiuole all'italiana e un grande parco all'inglese con diverse piante rare.

Sloane morì nella villa nel 1871 e lasciò tutti i suoi beni ad Augusto Bouturlin. La villa fu poi ceduta a Carlo Sergè; e, nel 1936, passò all'Arcispedale di Santa Maria Nuova. Su un'importante parte dei poderi venne realizzato l'Ospedale di Careggi e la villa ospitò alcuni uffici della direzione mentre i giardini divennero parcheggio delle vetture del personale ospedaliero.

L'uso improprio di questi ambienti ricchi di storia ha spinto la Regione Toscana ad acquistare la villa e a presentare un proposta di destinazione a sede del Centro Europeo sul Paesaggio, impegnandosi nel completo restauro dell'edificio e dei Giardini.