L’incarico di edificare una seconda cappella funeraria per i membri del casato, dopo quella di Brunelleschi in San Lorenzo, si deve a papa Leone X e al cardinale Giulio de’ Medici, futuro Clemente VII. L’artista si ispirò alla pianta e alle proporzioni della Sacrestia Vecchia ma articolò maggiormente lo spazio con l’inserimento di archi trionfali sulle pareti e con l’utilizzo di elementi classici come balaustre, pilastri e cornici, sottolineati dalla grigia pietra serena. Sotto l’altare furono collocate le spoglie di Lorenzo il Magnifico e del fratello Giuliano, prive ancora di una sepoltura ufficiale.