L'Oratorio fu costruito intorno al 1570 dalla Compagnia di San Francesco sui resti di un’antica chiesetta dedicata a San Lorenzo. Fu presto affidato ai frati del vicino convento di San Francesco che avevano il compito di seppellire i poveri del quartiere Kalsa.

Solo successivamente fu impreziosito dagli stucchi di Giacomo Serpotta che qui lavorò tra il 1699 e il 1706. Sull'altare era conservato il capolavoro di Caravaggio La Natività, opera del 1609, che fu trafugata nel 1969 e mai più ritrovata.