È senza dubbio la strada più importante di Vicenza, di cui in epoca romana costituitva il decumano principale (l'asse est-ovest della città) nonché il tratto urbano dell'antica via Postumia.
Nota come strata major in età medievale, fu chiamata anche Contra' del Corso poiché vi si svolgeva il Palio. Dal 1866, anno in cui il Veneto entrò a far parte del Regno d'Italia, divenne corso Principe Umberto, per poi essere intitolata a Ettore Muti nel 1943 e due anni dopo, con la fine della Seconda guerra mondiale, è definitivamente corso Palladio.
Sulla strada che collega piazza Castello a piazza Matteotti, si affacciano importanti edifici tra cui Palazzo Chiericati, sede del Museo Civico, Palazzo Trissino Baston e Palazzo Pojana.
Dal 1983 è chiusa al traffico.