Nato a Novellara e cresciuto nell’ambiente mantovano, la prima formazione artistica di Lelio deve molto alle opere di Mantegna e Giulio Romano. Nel 1535 dipinge il fregio con il Concilio di streghe e mostri al Castello di Querciola. Nel 1536 si trasferisce a Reggio Emilia e comincia a decorare le facciate di numerosi e importanti edifici pubblici, tra cui la Torre dell’Orologio (1544) e il Palazzo dell’Arte della Lana. Coinvolto in un fatto di sangue, viene processato e condannato all’esilio. Torna allora a Novellara e si mette a servizio di un ramo cadetto della famiglia Gonzaga. Con lo studio di Parmigianino e Correggio il suo stile bizzarro e fortemente lumeggiato si fa più elegante e composto. Dal 1554 al 1555 è a Roma, dove può studiare le opere di Michelangelo e conoscere i manieristi toscani della sua cerchia, in particolare Daniele da Volterra e il Vemisti. Di tale soggiorno recano traccia alcune opere come il Sacrificio di Isacco (Napoli, Galleria di Capodimonte), i Pellegrini in Emmaus (Londra, National Gallery) e il Martirio di Santa Caterina (Modena, Galleria Estense). Dal 1558 al 1563 partecipa a vasti progetti decorativi e architettonici a Novellara, tra cui il progetto per la chiesa di Santo Stefano (1551) e i cicli decorativi nella Rocca, nel Casino di Sopra (1558) e nel Casino di Sotto (1563).