Formatosi in ambiente ferrarese, Lorenzo ha la fortuna di vivere e studiare a Firenze, dove, oltre a conoscere i più importanti artisti dell’epoca, diviene discepolo di Benozzo Gozzoli. Trasferitosi a Bologna nel 1483, subisce l’influenza di Ercole de’ Roberti e ne diviene il principale continuatore, ottenendo importanti commissioni, come quella per gli affreschi di Palazzo Bentivoglio (1483) e per la decorazione dell’Oratorio di Santa Cecilia in San Giacomo Maggiore (1504), dove collabora con Francesco Francia e Amico Aspertini. A questo periodo bolognese sono ascrivibili anche la pala con la Vergine e la famiglia Bentivoglio, le tele con i Trionfi della Fama e della Morte in San Giacomo Maggiore (1488 - 1490) e la pala con la Vergine e santi in San Petronio (1492), dove si scorge una conoscenza delle opere di Antonello da Messina e Giovanni Bellini. Nel 1506 Lorenzo lascia Bologna e si trasferisce a Mantova, dove sostituisce Mantegna come pittore di corte dei Gonzaga. Per la marchesa di Mantova Isabella d’Este realizza un ritratto e due dipinti allegorici per il suo studiolo: Isabella d'Este nel regno di Armonia (1506) e il Regno del dio Como (1511), ideato e mai compiuto dal Mantegna. Del 1522 è la tela raffigurante Federico Gonzaga investito generale delle armi pontificie, mentre l’ultimo dipinto conosciuto è la Vergine in trono e santi per la chiesa mantovana di San Silvestro, poi passato in quella di Sant’Andrea (1525).