Nel 1542 Marcantonio Thiene decide di ampliare la dimora di famiglia, edificata da Lorenzo da Bologna nel 1489, all'angolo fra contrà Porti e stradella oggi Banca Popolare.
La nuova fabbrica, di imponenti dimensioni, dovrà svilupparsi in forma di quadrilatero lungo contrà S. Gaetano Thiene e il corso della città, fino a ricongiungersi con contrà Porti.
Testimone della stipula del contratto è Andrea Palladio, "Andrea quondam Petri lapicida" che disegna per Marcantonio Thiene una residenza in cui le ambizioni del committente gareggiano con la grandiosità dell'idea del progettista.
E, architetto e al tempo stesso regista di un grande spettacolo di costume, Palladio dà forma perfetta in Palazzo Thiene alle idee manieriste che lo ispirano. Il rimando della cultura manierista non è estraneo allo stesso Marcantonio Thiene, esempio di quel "cortegiano" vagheggiato da Baldassar Castiglione, in familiarità con le corti rinascimentali e con gli artisti di primo piano nel suo tempo. Nell'arco di poco più di 15 anni, due ali della fabbrica, con l'austera facciata su contrà S. Gaetano Thiene e gli armonici loggiati sul cortile, sono già edificate e al suo interno sono al lavoro decoratori, pittori e scultori. Per le sale del Palazzo essi realizzano un sontuoso apparato decorativo, che rimanda al clima instaurato a Mantova da Giulio Romano il quale, giunto a Vicenza per un sopralluogo, influenza in qualche modo l'idea della già splendida dimora pensata dal Palladio.
Morto nel 1560 Marcantonio Thiene, questa reggia di provincia degna, nel progetto complessivo, di un Medici o di un Farnese, rimane incompiuta. Ma, pur incompiuto, Palazzo Thiene resta uno straordinario capolavoro compiuto dall'architettura del Palladio, il vertice della sua concezione e insieme, il Palazzo di Città più universale e cosmopolita di Vicenza, Città di Palazzi.