Nel 1651 Innocenzo X Pamphilj, portata a termine la costruzione dell’imponente palazzo per la famiglia in piazza Navona, pensò a una nuova costruzione in luogo dell’antica chiesa di Sant’Agnese contigua al palazzo stesso. L’incarico venne affidato all’architetto Girolamo Rainaldi. I lavori iniziarono il 15 agosto 1652 e il 3 settembre iniziò la demolizione della vecchia santagnese.  Il Rainaldi, che diresse i lavori di costruzione con il figlio Carlo, progettò un edificio a pianta centrale a croce greca con cupola senza tamburo, preceduta da vestibolo e grandi nicchie nei pilastri all’incrocio dei bracci e la facciata rettilinea, con due torri laterali collegata alla piazza da un ampia gradinata.Nel 1653 il pontefice sollevò i Rainaldi dall’incarico dei lavori, già in avanzata fase di esecuzione, affidandoli a Francesco Borromini, il quale progettò l’eliminazione del vestibolo e la costruzione ai lati della facciata di due bassi campanili tali da non ostacolare la vista della cupola, sostenuta da un alto tamburo, culminante con una lanterna contornata da sedici colonne. Alla morte del Pontefice (7 gennaio 1655), il suo successore Alessandro VII costituì una commissione che indagasse sugli eventuali errori del Borromini. I rapporti tra il Borromini e la committenza divennero sempre più difficili fino all’abbandono dei lavori da parte dell’architetto. Al momento era già stata probabilmente portata a termine la zona centrale della facciata assieme alla trabeazione, mentre mancava il frontone centrale con la lunetta e il lanternino della cupola. Le torri campanarie erano state impostate fino all’altezza dello zoccolo. Fu richiamato a portare a termine i lavori, Carlo Rainaldi che alterò il progetto borrominiano apportando significative modifiche alla lanterna e ai campanili, eliminando così tutta la fantasia espressa dall’architetto ticinese. Nel 1667 Donna Olimpia Maidalchini, vedova del fratello di Innocenzo X, incaricò il Bernini dei lavori di finitura generale, mentre Giovanni Maria Baratta eseguì i campanili e Giuseppe Baratta la scalinata. Le modifiche apportate dal Bernini riguardarono soltanto l’interno.